Một thời gian ngắn sau khi Đảng Cộng sản Việt Nam ra đời vào tháng 2/1930, phong trào cách mạng ở Nam Kỳ bị thực dân Pháp đàn áp khốc liệt. Nhiều lãnh đạo Tỉnh ủy, Thành ủy bị bắt, khiến không ít tổ chức Đảng phải tan rã. Trong bối cảnh đó, Xứ ủy Nam Kỳ buộc phải trực tiếp chỉ đạo phong trào ở các tỉnh miền Nam.

Tháng 4/1931, chính quyền thực dân hợp nhất hai thành phố Sài Gòn và Chợ Lớn thành một đơn vị hành chính mới – Khu Sài Gòn – Chợ Lớn. Đến tháng 4/1932, Thành ủy Sài Gòn – Chợ Lớn được tái lập và duy trì hoạt động liên tục cho đến năm 1954. Trong 22 năm này, do sự khủng bố gắt gao của chế độ thực dân, nhiều cán bộ, đảng viên kiên trung bị bắt, tù đày hoặc hy sinh. Vì vậy, đã có tới 13 lãnh tụ cách mạng lần lượt đảm nhận cương vị Bí thư Thành ủy.

Riêng giai đoạn 1932-1945, chỉ trong 13 năm đã có 10 đảng viên thay nhau giữ trọng trách này. Trong số đó, bà Nguyễn Thị Minh Khai đảm nhiệm chức Bí thư Thành ủy từ năm 1937 đến năm 1940.

Đến nay, trong suốt hơn 90 năm lịch sử của Đảng bộ TPHCM, bà là nữ Bí thư Thành ủy duy nhất.